撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
（Alzheimer’s disease），这个困扰全球数千万老年人的神经退行性疾病，其发病机制一直是医学界的研究重点。传统上，科学家们主要关注 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和 tau 蛋白缠结这两大病理特征。然而，只是这些蛋白质的堆积并不能完全解释阿尔茨海默病。实际上，绝大多数针对这两种蛋白质的实验性药物都已失败，极少数获批的几款药物也只能带来有限的益处，且副作用明显。
而现在，国际顶尖学术期刊Cell发表的一项突破性研究，为我们理解阿尔茨海默病打开了全新视角——驱动基因突变竟然在阿尔茨海默病患者的大脑免疫细胞中异常富集，并驱动这些细胞走向炎症和增殖状态，从而可能加剧神经退行性病变。
该研究于 2026 年 4 月 21 日发表在了Cell期刊，论文题为：Somatic cancer variants enriched in Alzheimer’s disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states。哈佛医学院波士顿儿童医院黄岳教授为论文第一作者兼共同通讯作者、Zhou Zinan等人为论文共同第一作者。
该研究的核心发现：
克隆性造血相关的体细胞突变在阿尔茨海默病患者的大脑中升高；
大脑的不同区域的小胶质细胞样巨噬细胞携带了这些驱动突变；
突变的小胶质细胞样巨噬细胞在体内表现出疾病相关特征；
携带驱动突变的 iPSC 来源的小胶质细胞样细胞可重现上述特征。
小胶质细胞：大脑的“免疫卫士”
要理解这项研究的意义，首先需要认识大脑中的一类特殊细胞——小胶质细胞（Microglia）。它们是中枢神经系统（CNS）中的主要免疫细胞类型，约占大脑皮层细胞的 5%，承担着大脑发育、损伤修复、病原体防御等重要功能。在阿尔茨海默病中，小胶质细胞会变得异常活跃，这种过度反应反而可能促进突触和神经元丢失，加剧 tau 蛋白病变。
近年来，科学家们还发现了一个有趣现象——在衰老或神经退行性疾病过程中，骨髓来源的血液单核细胞可以穿过受损的血脑屏障（BBB），进入大脑并分化为“小胶质细胞样细胞”（Microglia-like Cell），这些细胞在转录和功能上与大脑固有的小胶质细胞非常相似。
核心发现：癌症基因突变在AD患者大脑中异常富集
在这项最新研究中，研究团队采用了创新的实验策略，对 311 个阿尔茨海默病患者和对照者的前额叶皮层样本进行了超深度测序（>1000×）。这种基于唯一分子标识符（UMI）的测序技术，能够检测到突变等位基因频率低至 0.1% 的体细胞基因突变，灵敏度远超传统方法。
1、体细胞突变负担显著增加
研究团队发现，阿尔茨海默病患者大脑中癌症驱动的的体细胞单核苷酸突变（sSNV）负担显著高于年龄匹配的对照组。这种增加在仅考虑肿瘤抑制基因时尤为明显，而在原癌基因中则不明显。
2、特定基因的富集模式
五个基因——TET2、ASXL1、KMT3D、ATRX和CBL——在阿尔茨海默病患者大脑中携带了显著更多的体细胞突变。这些基因都是关键的肿瘤抑制基因，它们的突变在多种癌症和克隆性造血中发挥关键作用。特别值得注意的是 TET2 基因的突变模式：阿尔茨海默病患者中的错义变异聚集在该基因关键的加氧酶结构域，这种突变模式与克隆性造血中观察到的模式相似，但在对照组中并未发现。
3、突变主要存在于小胶质细胞样巨噬细胞
通过细胞分选实验，研究团队发现，这些体细胞突变主要富集在 CSF1R+ 小胶质细胞样巨噬细胞中。与同一大脑样本中的神经元相比，突变在这些细胞中的富集程度高达 2-438 倍。
4、跨区域分布和血液来源线索
区域分析显示，这些突变在四个不同大脑皮层区域和小脑的 CSF1R+ 细胞中普遍存在，但在所有脑区的神经元群体中均未发现。更重要的是，所有在脑部 CSF1R+ 细胞中富集的突变，在匹配的血液 DNA 中也都能检测到，且脑部和血液中的突变等位基因频率呈正相关趋势。
这些发现强烈提示，这些携带基因突变的 CSF1R+ 细胞更可能来源于血液浸润的单核细胞，这些细胞在大脑中分化为小胶质细胞样细胞，而非源自卵黄囊来源的小胶质细胞谱系。因此，研究团队将这些突变富集的细胞称为“小胶质细胞样脑巨噬细胞”（microglia-like brain macrophage，MLBM）。
功能影响：驱动炎症和增殖状态
进一步单细胞多组学分析显示，携带体细胞突变的小胶质细胞样巨噬细胞表现出炎症和增殖的转录特征，这些特征与疾病相关小胶质细胞状态相似。
在体外实验中，携带 TET2、ASXL1 和 DNMT3A 突变的 iPSC 来源的小胶质细胞样细胞重现了这些转录特征，进一步证实了这些基因突变的功能影响。
机制解析：克隆性造血与神经炎症的桥梁
这项研究最引人注目的发现是，阿尔茨海默病患者大脑中富集的体细胞突变与克隆性造血密切相关。克隆性造血是指血液细胞中由于体细胞基因突变驱动的克隆性扩张，通常与年龄增长相关，不仅增加血液系统恶性肿瘤的风险，还与心血管疾病风险增加有关，这可能通过突变细胞的炎症效应介导。
该研究发现，阿尔茨海默病患者大脑中的体细胞突变显示出比对照组显著更高的突变等位基因频率，这意味着这些突变在阿尔茨海默病大脑中驱动细胞克隆性扩张的程度更大。通过 dN/dS 比率测试证实，阿尔茨海默病大脑中的体细胞突变经历了比对照组更强的正向选择。也就是说，在阿尔茨海默病患者大脑中，携带这些基因突变的细胞获得了生存优势，像肿瘤一样在大脑中发生了克隆性扩张。
临床意义与未来展望
这项研究具有多重重要意义——
1、提供新的疾病机制理解：首次直接证明癌症相关的体细胞基因突变在阿尔茨海默病患者大脑的免疫细胞中富集，并驱动这些细胞走向病理状态。
2、连接不同疾病领域：在阿尔茨海默病和血液系统疾病之间建立了分子联系，提示可能存在共同的病理机制。
3、提供潜在治疗靶点：针对这些体细胞基因突变或它们驱动的信号通路，可能为阿尔茨海默病提供新的治疗靶点和策略。
4、诊断和预后价值：血液或脑脊液中的这些基因突变可能作为阿尔茨海默病的生物标志物，用于早期诊断或疾病进展监测。
总的来说，这项新研究不仅为我们理解阿尔茨海默病的发病机制提供了全新视角，也展示了跨学科研究的力量——通过将癌症生物学、血液病学和神经科学的知识和方法相结合，科学家们能够发现传统单一领域研究中可能忽略的重要联系。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00341-7
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